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随着中国疫苗监管体系顺利通过世卫组织（WHO）认证，国际疫苗市场也向中国敞开了大门，但是，这并不是相关生产企业的疫苗产品走出国门的充分条件。
事实上，只有通过资格预审，企业才能参与WHO的竞标。
关于中国疫苗企业如何才能通过资格预审，获得WHO订单的问题，WHO专家Nora Dellepiane博士介绍道，对疫苗企业进行资格预审，是WHO向联合国（UN）相关采购机构提供的一项服务。
WHO需要对需采购疫苗的质量安全性和有效性方面提供独立的意见，确保候选疫苗符合WHO建议，适合目标人群。同时产品要有适当的接种程序，并满足免疫规划的需求，确保持续符合既定的产品规格并建立质量标准。
据了解，在国外，由于疫苗的用途和渠道与国内情况有很大差别，所以对在国内已获得上市许可的中国疫苗生产企业而言，要顺利开拓国际市场，必须符合资格预审的需要。
WHO专家表示：“资格预审的目的是确保疫苗符合世卫组织的要求和联合国招标规格，使目标人群相关临床数据，以及免疫接种程序和免疫剂量，与使用该疫苗的发展中国家的国家免疫规划相兼容，并且该生产企业要具备在同一时间共同管理其他疫苗的能力。”
由于WHO的资格预审与国内的上市许可有很多不同之处，因此，应对疫苗出口预审，相关企业必须尽快了解上述区别。具体而言，企业必须在改善质量管理方面加强两大重点工作。
[重点一]临床评估数据管理
世界上任何一个国家都把疫苗作为最需要严格监管的产品之一，但是，WHO在对于疫苗的临床评估和上市许可的临床评估有其独特之处，WHO不会重复NRA（本国疫苗监管机构）所起的作用，这一点也是企业准备上报时特别需要注意的地方。
WHO需要企业回答的问题很多。例如，不同的毒种、不同地理区域、不同人群的临床数据。由于使用人群广泛，企业还需要提供早产儿、营养不良儿童、免疫缺陷儿童（包括HIV阳性），以及患有其他疾病（如疟疾、寄生虫病）人群的临床研究数据。
与此同时，相关企业还须对参加资格预审的疫苗与其他疫苗的相互作用、与药品的相互作用，以及对母乳喂养、母体免疫的影响开展研究，并提交临床数据。
此外，资格预审的临床评估时间相比上市许可要更长一些。因为对疫苗进行资格预审的临床评估时，该疫苗通常已经上市，可能已获得了更多关于效力/免疫原性和有效性的数据。鉴于此，企业需要在更长时间的跟踪中，通过Ⅳ期临床、自发性AEFI报告、定期安全性更新报告等方式进行上市后的安全性检测，并及时做好数据更新管理。
在临床评估方式上，WHO通常会邀请内部人员（MD、流行病学专家）和数位外部顾问，对产品摘要文件PSF（第8章）、临床前数据、临床实验结果、上市后监测PMS安全性/有效性数据进行分析，并确认结果。一般情况下，WHO不会查阅临床试验的原始数据，但如果企业提供的数据存在疑点，WHO会要求企业提供相关数据以供评估之用。
鉴于此，企业在向WHO提交上述资料之前，应在以下几方面改善临床数据的管理。
首先，申请单位需提供表格式的临床研究计划摘要（包含1个或多个表格），其中包含临床研究中可能已发生了变更的关键参数。
其次是临床试验信息。除前述要求外，对每项临床试验的要求还包括：最终批准的临床试验方案（应标明试验方案获得伦理委员会和NRA批准的日期，在WHO国际临床试验注册平台注册的证明）。
再次，用于申请的安全性文件要提供上市后药物警戒计划的提纲。
最后，在产品摘要文件审核的过程中，对PSF的完整性以及格式内容是否符合要求进行审查。文件完整性审查包括临床研究的摘要、药物警戒计划。在此阶段，还会对该疫苗是否适合目标使用地区的免疫接种有一定要求。
对于中国相关企业来说，也许疫苗在上市的时候没有进行过不同人群的临床试验，或上市后的临床情况跟踪，但这并不妨碍企业通过预认证。而针对临床数据不足的企业，WHO会有特殊要求。
据了解，WHO提出，只要企业承诺进行额外的Ⅳ期临床研究，就可以有条件地通过资格预审。所谓“额外临床研究”，即是在原临床试验人群以外的不同人群中，获得的额外免疫原性和安全性数据。
企业必须针对出口产品进行免疫保护期限评估、在不同人群中的免疫原性、可替代性以及上市后监测的研究。此外，还要选择一些疫苗目标使用国，收集PMS安全性/有效性数据。
在上述评估数据基础上，企业每年还要定期推出安全性更新报告和临床报告（指新的或在发证/注册时仍在进行的）。
[重点二]适应“多人份”管理需要
相比国内上市的疫苗，用于出口的疫苗还需要适用于“多人份”管理的需要。
由于一瓶疫苗在打开之后，不只是给1名患者使用，可能会给多名患者注射，即“多人份”使用的方式，因此，如何保障疫苗安全，达到多人份使用的要求，是国内企业在疫苗包装上的新课题。这主要体现在包装上，必须与国际接轨。
WHO要求，疫苗生产企业使用的西林瓶的标签、包装盒、包装箱和说明书的信息应充分，应包含所有相关信息的陈述。说明书应反映产品属性特征，并与说明书的样品、WHO的政策相匹配。还可提供所有所需国家语言的版本。
对于用于国际运输的疫苗箱，WHO也有明确要求。据了解，用于国际运输的疫苗箱应根据世卫组织颁布的《疫苗国际包装及运输指南》来准备，并做好正确的验证。
具有长期“多人份”疫苗管理经验的WHO有一套明确的规定，可供相关企业借鉴。
首先，所有疫苗产品不论其包装是否为西林瓶、安瓿或预灌封自毁型注射器，都要确保使用适当的疫苗瓶监控器（疫苗西林瓶监测卡VVM）。
据了解，疫苗西林瓶监测卡VVM是一个通过资格预审的产品，来自资格预审合格的供应商（PQS），其用来指示或表明1个疫苗瓶热暴露所累积的程度，能使卫生工作者了解该产品的热累积是否超出预先设定的限值。
其次，对口服脊髓灰质炎疫苗和百白破、破伤风内毒素、白喉破伤风，以及乙肝疫苗和液体制剂b型流感嗜血杆菌（Hib）这些有单人份或多人份的疫苗，在接种点打开后可以在最多4周内继续使用，但是要满足下列所有条件：没有超过失效日期；该疫苗保存在适当的冷链条件下；疫苗瓶塞没有被水渗入；采用无菌操作抽取疫苗；如果包装上带有用疫苗西林瓶监测卡（VVM），则监测卡指示不能到“应丢弃”指标点。
最后，相关生产企业还须注意的是，尽管疫苗会用于多人份使用，但并不意味着所有疫苗都可以使用4周，因为修订后的政策不会改变所推荐的疫苗处理操作程序，即“必需复溶”，包括卡介苗、麻疹、黄热病和一些剂型的b型流感嗜血杆菌（Hib）疫苗。一旦被复溶，这些开启的疫苗小瓶必需在全部免疫接种工作完成后或开启后的6小时内丢弃。
企业要针对出口产品进行免疫保护期限评估、在不同人群中的免疫原性、可替代性以及上市后监测的研究。要选择一些疫苗目标使用国，收集PMS安全性/有效性数据。在这些研究的基础上，每年定期推出安全性更新报告和临床报告。
（编辑：张新华）
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