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3月28日，CDE官网公布化学药仿制药参比制剂第二十一批目录。鉴于首次有注射剂剂型产品进入参比制剂目录，业界认为这是化学药注射剂一致性评价启动的信号。除了首次纳入注射剂剂型，第二十一批目录还首次纳入了滴眼剂、口服溶液剂、口溶膜、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、吸入剂，这意味着化学药口服剂型以外的一致性评价开始全面启动。本次共有88个注射剂产品的参比制剂被公布，其中84个产品已有生产厂家按化学药新分类注册申报或者按一致性评价申报，亦即已有生产厂家申报参比制剂的数据参考。 焦点解析 热门产品：基本都已公布参比制剂 咸达数据V3.5发现，一致性评价注射剂申报热门前十产品以肿瘤药和麻醉手术药为主，除了注射用头孢曲松钠暂未公布参比制剂外，注射用帕瑞昔布钠、注射用培美曲塞二钠、盐酸罗哌卡因注射液、多西他赛注射液、注射用盐酸吉西他滨、盐酸右美托咪定注射液、依诺肝素钠注射液、注射用硼替佐米、盐酸伊立替康注射液和中/长链脂肪乳注射液（C8-24）的参比制剂都已公布。 新3类（仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品）热门产品则以麻醉手术药为主，包括奥沙利铂注射液、布洛芬注射液、枸橼酸舒芬太尼注射液、盐酸右美托咪定注射液、氟比洛芬酯注射液和注射用盐酸苯达莫司汀。其中，仅奥沙利铂注射液和布洛芬注射液暂未公布参比制剂，其余产品都已公布参比制剂。 新4类（仿制境内已上市原研药品的药品）前十大热门产品为注射用帕瑞昔布钠、注射用培美曲塞二钠、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）、丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、多西他赛注射液、注射用硼替佐米、长春西汀注射液、左乙拉西坦注射用浓溶液、盐酸伊立替康注射液和盐酸羟考酮注射液，参比制剂都已公布。 营养制剂：门槛较低，没有启动临床者 营养制剂共有12个产品进入参比制剂目录。此类产品非常有可能进入辅助用药目录而被限用。 如表1所示，科伦和嘉博是最积极布局营养制剂的厂家。原研在国内已上市的营养制剂注射剂，虽然都是多组分制剂，但无论是按化学药新分类注册申报还是按照一致性评价申报，都没有启动临床研究。  表1 这意味着原研已上市的注射剂（不包括脂质体、微球、微乳）仿制/一致性评价申报只需要完成药学研究一致就可以申报，与口服药相比门槛较低。 高端注射剂：原研药PK试验虽非必选，但已有启动者 88个参比制剂中，属于高端注射剂（即复杂注射剂，包括脂质体、微球、乳剂和纳米粒等）的产品仅有麻丙泊酚乳状注射液（麻醉药）、丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（麻醉药）和注射用紫杉醇白蛋白结合型（抗癌药）。上述三个产品生产厂家申报一致性评价或仿制都启动了与原研产品比较药代动力学或生物利用度的试验。根据过往的注册法规，高端制剂都需要启动临床，但主要是按旧注册1类和旧注册2类启动临床。高端制剂的仿制药是否与原研产品进行药代动力学或生物利用度比较的研究就可以上市？我们拭目以待。 鉴于国内仅开展临床研究时才强制要求参比制剂按一次性进口申报入境，因此注射剂的一次性进口申报受理号并不多，主要集中在高端制剂和新3类仿制药。 上市药品目录集产品：基本都已公布参比制剂 由于江苏恒瑞的多西他赛注射液进入了美国橙皮书参比制剂目录但未进入中国上市化学药品目录集，多西他赛注射液目前仅四川汇宇获批通过一致性评价。恒瑞已在2018年申报多西他赛注射液的一致性评价，进入参比制剂目录后预计江苏恒瑞的多西他赛注射液很快就可获批通过一致性评价。 国内目前进入中国上市药品目录集的注射剂有多西他赛注射液、注射用替莫唑胺、吗啉硝唑氯化钠注射液、注射用紫杉醇（白蛋白）、布洛芬注射液、盐酸右美托咪定注射液、注射用艾博卫泰、氟比洛芬酯注射液、注射用培美曲塞二钠、注射用阿奇霉素、盐酸戊乙奎醚注射液、紫杉醇注射液、注射用硼替佐米、注射用头孢唑林钠/氯化钠、左乙拉西坦注射用浓溶液。 除了吗啉硝唑氯化钠注射液、注射用艾博卫泰、注射用阿奇霉素、盐酸戊乙奎醚注射液和注射用头孢唑林钠/氯化钠之外，进入的中国上市药品目录集参比制剂都得以公布。 难点问题 单组份注射剂：五种情况纳入现场核查，需重视现场质量管理 单组份注射剂的一致性难点更多在于原料药和辅料的获取，杂质谱管理，无菌、细菌内毒素检查方法学验证，实际生产GMP管理等。2010年版GMP对于无菌注射剂的管理要求甚至比药学研究数据更重要，因为一致性评价时往往还会考察现场。 2018年12月28日，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布的《关于开展化学仿制药注射剂注册生产现场检查有关事宜的通告（2018年第1号）》公告指出，现场检查品种范围为，2018年5月11日20号公告发布之日前，已由省级药品监管部门受理，尚未审批的化学仿制药注射剂注册申请中属于《关于加强化学仿制药注射剂注册申请现场检查工作的公告》（2018年第20号）规定需要纳入现场检查的品种。该类品种包括以下五种情况： （一）注射剂的处方、工艺、内包材、生产设备发生变更，属于《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》规定的Ⅲ类变更或重大变更的情形的。 （二）国产制剂的生产地点（生产线）发生变更的。 （三）首次申报化学药注射剂型，相应生产线尚未生产过其他品种的。 （四）审评过程发现真实性存疑等需要核实的。 （五）收到真实性和可靠性问题投诉举报线索需要核实的。 2018年以来，昆药集团的硫酸庆大霉素注射剂工艺变更没有备案且更换原料供应商未进行变更控制等原因被收回GMP证书，白云山天心制药在申报一致性评价时发现质量管理问题导致注射用盐酸头孢甲肟GMP证书被收回，天津百特的大容量注射剂（三层共挤输液用袋，4号线）GMP证书被收回等案例，充分说明了现场质量管理的重要性。 多组分注射剂：少有启动临床者，但进入指南意义重大 多组分注射剂是注射剂一致性评价难点产品。此类药品未必有参比制剂或者参比制剂已经退市，并且一些多组分注射剂在辅助用药目录上，除了一致性评价，这些产品更需要通过临床再评价或者进入临床指南证明其临床价值。 2016年起，辅助用药目录开始实施，但如表2所示，真正启动有效性临床研究的生产厂家并不多。为了保住市场地位，一些“辅助用药”产品积极布局指南或临床路径，例如脑苷肌肽注射液被纳入2018版《临床路径释义》康复医学分册，奥拉西坦进入《中国痴呆与认知障碍诊治指南》《一氧化碳中毒诊疗指南》及《临床路径治疗药物释义》。进入指南的药品在2018年业绩保持稳定增长。  表2 小结>> 公布参比制剂的注射剂都是热门申报产品，这些产品有可能是今年审评审批的重点。“4+7”第二批产品即将启动，从目前获批的产品数来看，注射剂产品非常少。 新4类产品由于门槛较低，未来会进入价格战；新3类和高端注射剂则因为要启动临床，将有可能拦截个别对临床试验投入敏感的竞争对手，真正的价格战在2019年暂时是看不到的。
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