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现行《药品注册管理办法》于2020年7月1日正式实施，明确提出了4种加快药品上市注册程序，即突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序。同月，国家药品监督管理局组织制定了《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》，鼓励以临床价值为导向的药物创新，加快具有突出临床价值的临床急需药品上市，申请人可以在药物临床试验期间提出附条件批准申请，2021年38个品种通过附条件批准上市，2022年为31个，2023年1月至10月通过数量仅为11个。
以肿瘤药为例，据笔者统计，现有附条件批准的药品中约80%完成了II期临床试验，少部分完成III期临床试验。附条件批准由于临床研究的局限，是对监管部门权衡审评标准、把控风险效益的挑战，为了进一步优化和明确对附条件批准的监管，2023年8月国家药监局起草《药品附条件批准上市申请审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》（以下简称“征求意见稿”）及政策解读并面向全社会征求意见。
基于此，本文围绕政策的变动内容，对比国内外附条件批准药品上市后监管的举措，讨论完善我国附条件批准药品上市后监管的路径。
一
中美附条件批准后监管情况对比
1.我国附条件批准情况
2020年7月至2023年10月，除新冠治疗药品及疫苗、中药原料药外，以同通用名、同生产企业为一个品种统计，我国共以首次申请上市或新增适应症，附条件批准75个品种累计82个适应症，其中65个品种累计72个适应症为肿瘤相关疾病，占比87.8%。
表1 附条件批准药品数量
数据来源：药渡，药促会统计
注：以“品种+适应症”为一条目统计
以抗肿瘤领域的国产创新药作进一步分析，附条件批准的产品共涉及24个品种累计26个适应症，目前仅有3个产品已转为常规批准，为2020年获批的氟唑帕利胶囊（受理号：CXHS1900033）、2021年获批的甲磺酸伏美替尼片（受理号：CXHS1900039）和2022年获批的瑞维鲁胺片（受理号：CXHS2101050）。其次，约44%的申请在附条件批准前已有同靶点、同机制、同适应症的产品上市。
附条件批准药品的技术审评报告中已明确，需在规定时限内完成上市后研究，除去未披露审评报告的舒沃替尼片、纳鲁索拜单抗注射液、伊基仑赛注射液，统计公开的23个审评报告，其研究时限要求具体情况见图1。
图1 上市技术审评报告中要求的上市后研究时限分布统计
数据来源：CDE，药促会统计
注：不包括舒沃替尼片、纳鲁索拜单抗注射液、伊基仑赛注射液这三种尚未披露审评报告的药品
根据上市技术审评报告中列出的研究方案编号对应的临床研究开展情况进行统计（见图2），其中瑞基奥仑赛注射液（受理号：CXSS2000036）需要完成三项上市后研究：临床研究、真实世界非干预性研究、长期安全性随访研究，其他药品需要完成一项上市后研究，因此需要完成的研究总数为25项。有5项（20%）研究尚未开展或尚未招募，其中包括已在2020年、2021年附条件批准的药品。
图2 国产1类抗肿瘤新药技术审评报告中规定的研究进展情况统计
数据来源：CDE，药渡，药促会统计
注：不包括舒沃替尼片、纳鲁索拜单抗注射液、伊基仑赛注射液这三种尚未披露审评报告的药品
2.美国加速批准情况
1992年FDA设立了加速批准程序（Accelerate Approval），1992至2023年第三季度，FDA共批准了300个加速审批产品，其中转为完整上市166个，待转完整上市93个，41个批准被撤销资格。这300个加速批准产品中，68%属于抗肿瘤药物，18%属于抗感染药物，其他产品属于血液系统药物、神经系统药物、内分泌系统药物等。
图3 1992-2023年第三季度FDA加速批准产品情况统计
数据来源：FDA，药促会统计
166个已完整上市产品从加速批准至完整上市时间，平均为4.1年，2020年至今年第三季度转为完整上市的产品有50个，这些产品的上市后研究平均时限仅为2.3年，研究时限明显缩短，监管的不断完善加快了企业完成上市后研究的速度。附条件批准在缩短企业研发成本回收时间，产生经济效益的同时，加速了新产品临床应用进程，产生临床效益。
图4 美国附条件批准产品转完整上市的平均时长变化
数据来源：FDA，药促会统计
但从图3中也可以发现，有一些药在长达10年的时间还未完全批准，占待转完整上市药品的4%；但待转完整上市的药品大多数集中在5年之内，见表2。同时，笔者发现，美国加速批准后有后续结果的207个品种中41个药品被撤销资格，占比高达20%，撤销的药品中抗肿瘤药品占65%，抗感染/传染药占22%；从加速批准至撤销平均时间接近8年，显著高于转为常规批准平均时长，具体分布见表2。
表2 加速批准药品待转完整上市与撤销时长分布
数据来源：FDA，药促会统计
备注：待转完整上市药品统计时长为加速批准日期至2023年9月30日
附条件批准上市关卡成功仅表示进入“倒计时加赛圈”，不能侥幸以常规管理方式进行上市后监管；通过对附条件批准药品上市后研究进展的情况以及美国历年加速批准情况的统计，也提醒了相关部门关注附条件药品上市后研究可能存在的主动或被动拖延的情况。
二
上市监管对比
附条件批准药品由于研究的局限，更应注重其上市后的监管，征求意见稿中，新增了对附条件批准药品及上市后的一些要求或限制，引起了各利益相关方的热议。以变动内容为重点，对比中美制度差异。
表3 中美附条件批准上市监管对比
数据来源：NMPA、FDA，药促会整理
征求意见稿中关于上市后监管主要变动内容如下。
一是科学划定上市后研究时限。从我国既往已批准附条件上市的药品的审评报告来看，大多数审评报告中对附条件批准药品上市后的临床研究时限有较为明确的规定，且基本上临床研究的开展也都处在正常的阶段。然而，2020年、2021年附条件批准上市的药品其临床研究存在尚未开展或尚未招募的现象，不排除企业与监管部门进行了进一步的沟通，但也可能是由于没有明确时间的要求或原则，企业动力不足。从制度层面明确研究时限，迫使企业在深入了解研究进展及试验预期的基础上再选择申请附条件批准、降低临床风险。
二是加强上市后动态监测。美国和欧盟均需要企业每年提交相应的临床结果报告，我国首次明确提出这一要求，每年提交研究进展报告是快速把握药品上市后临床收益与风险的最直接有效的途径，也能间接推动研究进程。
三是加强未如期完成研究的限制措施。征求意见稿中提到“继续研究期间相关药品暂停销售，对于已处于临床使用过程中的患者，持有人在患者知情同意后，可继续提供药品至患者完成治疗疗程”，该要求是督促企业尽快完成上市后研究的举措之一，但应考虑多适应症产品的销售，并且如果根据目前的研究结果足以判断获益依旧大于风险、未如期完成研究的原因可接受时，应以监管为重，例如可通过暂停此产品的处方销售权，并在官网上进行公示。
三
讨论
从美国的制度规定来看，更注重附条件批准产品上市后风险的动态化监管与把控。FDA对潜在风险较大的药品进行持续动态监测、限制附条件批准药品的分销与使用对象，并且对宣传材料的内容进行监管；EMA附条件批准产品的有效期仅1年，以强力的约束来督促企业定期报告研究进展，同时对处方信息和包装宣传单进行监控，除风险管理计划之外企业还需要做好安全监测计划。附条件批准的产品由于其研究范围的局限或者随访时间的不足等因素，相对于常规批准的药品来说风险不言而喻，为保障临床的迫切需求，缩短药品上市时间的，达成附条件批准设立目的，更应做好上市后的监管，夯实管理闭环，主动排查、预防为主的监管对附条件批准药品尤为重要。
然而，在今年发布的修订征求意见稿的政策解读中提到“某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请”。近年来，我国研发聚集于热门靶点现象明显，普遍存在同质化的创新现象，以单抗药物为例，针对前十大靶点的在研单抗药物数量占比全球为22%，我国这一比例却高达47%。药监部门提出这一规则，似乎是抱有破局靶点研发聚集的想法。而FDA在加速批准程序中的限制为“只适用于比现有治疗方法提供更有治疗收益的药物”，即关注药品的临床价值。
我国这一规定也有局限，首先进入附条件批准程序的药品并未在大规模的患者人群中应用证明有足够高的效益风险比，直接拒绝同类产品附条件申请可能会使患者失去疗效更好的治疗产品，而且不同的病人对同类产品的敏感性也有差异，在一个类别仅附条件批准一个产品可能也无法满足临床需求；此外，同类产品如因较小的申请时间差造成仅一个产品能通过附条件批准上市，其他产品只能被迫走常规程序，对企业的公平性有失偏颇，尤其在信息不对称的情况下。因此，在同产品还未正式附条件批准上市前申请附条件批准的，如审评合格、具有更好的临床效益，均可以通过附条件批准上市；当已有产品通过附条件途径获批时，应在综合考虑产品当前临床研究结果的优越性、临床需求的实际情况等来判断是否通过附条件批准。
基于附条件批准产品固有的风险属性，建议从以下方面考虑完善监管举措。
一是风险分级动态监测药品使用情况。在临床使用过程中，可借鉴美国举措，首先对附条件批准产品的风险进行分级，对高风险产品进行持续动态的监测，及时对临床结果进行分析。
二是加强利益相关方的责任约束。药品监管部门应掌握附条件批准产品各阶段的进展，利用信息化平台关联药品全生命周期信息、企业每年的进展报告、临床试验进展等；企业方应加快推进临床研究进度，做好风险管理与临床应用情况监测；作为率先掌握临床使用结果的医疗机构应对附条件批准产品的使用负责，及时上报预期或非预期不良反应等各类风险，并应有足够的能力处置预期之外的风险。
三是公开附条件批准进展信息。CDE官网上有附条件批准品种这一模块，但目前该模块尚无法查询相关信息。征求意见稿中提出“药品附条件批准上市后，药品名称、附条件批准适应症、持有人等相关状态信息及时向社会公开并及时更新”，除此之外，申请信息、批准决定及理由也应进行公示，同时动态关联转常规批准、临床进展等情况，便于监管与公众检索，也有助于企业快速把握相关信息后及时调整注册申报战略（如是否依旧申请附条件批准），节约时间成本与经济成本。
审核校对：张志娟、张洋洋
参考文献：（上下滑动查看更多）
[1]构建中国医药创新生态系统——系列报告第一篇：2015-2020年发展回顾及未来展望
[2]FDA. Expedited Programs for Serious Conditions––Drugs and Biologics.
[3]EMA. 2022 Annual Report of the European Medicines Agency.
[4]EMA. 2021 Annual Report of the European Medicines Agency.
[5]EMA. Conditional marketing authorisation - Report on ten years of experience at EMA.
[6]袁利佳,陈小明,张宁.我国药品附条件批准程序实施情况及相关思考[J].中国药事,2022,36(10):1093-1102.
[7]吴斯旻.药品附条件上市门槛拟提高 “热门靶点扎堆”有望破局？[N].第一财经日报,2023-08-29(A06).
[8]研发面向临床需求的新药，堵点在哪里？——2022年《药品审评报告》与《新药临床试验年报》分析.
[9]齐玥丽,邹丽敏,蒋永麟等.中国附条件批准政策梳理及抗肿瘤创新药审评标准浅析[J].中国新药杂志,2023,32(02).
[10]党子悦,郭冬梅.我国药品加快上市注册程序的注册情况分析[J].中国药事,2023,37(07).
[11]袁利佳,陈小明,张宁.我国药品附条件批准程序实施情况及相关思考[J].中国药事,2022,36(10).
[12]构建中国医药创新生态系统——系列报告第一篇：2015-2020年发展回顾及未来展望.
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