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2030年前，全球消除犬引起的人狂犬病
不是所有的热搜，都让人愿意点开！成都被狗咬伤女童屡登热搜，触目惊心的伤人事件后，“全民打狗”行动愈演愈烈，又引发了新一轮的舆论争议，狂犬病也再次走入大众视野！
狂犬病毒堪称“隐性毒王”，可防不可治，至今没有任何药物可以治愈狂犬病，属于致死性疾病，病死率几乎100%。除南极洲以外，其他各洲都存在狂犬病，但95%以上的人类死亡病例发生在亚洲和非洲。据世卫组织统计，全球每年约有5.9万人死于狂犬病。2015年WHO联合FAO、OIE和GARC，提出“2030年前在全球消除犬引起的人狂犬病”的全球战略计划。
01
关于狂犬病毒
狂犬病是由狂犬病毒（RABV）感染引起一种病症严重、病死率极高的自然疫源性的人兽共患病，死亡率几乎100％。犬类是狂犬病的主要宿主和传播者，超过95%的亚洲和非洲人类狂犬病所有死亡病例的感染源来自被感染的犬只。目前感染病例尚无有效的治疗办法，只能通过暴露前的疫苗接种以及暴露后给与中和抗体血清和紧急免疫接种来预防和处理。
狂犬病毒（RABV）属于弹状病毒科、丽沙病毒属（Lyssavirus），为单股负链RNA病毒，基因组大小在11-15kb。其RNA 编码五种蛋白，分别是核蛋白(N)、基质蛋白(M)、磷蛋白(P)、糖蛋白(G)和依赖RNA的RNA多聚酶(L)。RABV主要有核蛋白和糖蛋白两种抗原，核蛋白刺激机体后不能产生保护性抗体，但能参与特异抗原识别和免疫记忆。糖蛋白能够刺激机体产生细胞免疫应答和有保护作用的中和抗体，是疫苗发挥作用的主要成分，糖蛋白能与乙酰胆碱等病毒受体结合，决定了RABV的嗜神经性。
图1 狂犬病毒(RABV)结构和人感染途径
大多数RABV自然感染始于动物咬伤或抓伤使肌肉组织暴露于RABV颗粒。狂犬病潜伏期从5天至数年（通常2-3个月，极少超过1年）不等，潜伏期长短与病毒的数量、毒力和侵入部位的神经分布等因素相关。
02
人用狂犬病疫苗使用现状
据WHO报道，全球范围内因狂犬病每年造成的损失约达86亿美元。2015年约有5.9万人死亡，其中40%是生活在亚洲和非洲的儿童。因此，暴露后预防至关重要，主要通过接种人用狂犬病疫苗和注射被动免疫制剂。
人用狂犬病疫苗的发展经历了神经组织疫苗、禽胚组织疫苗、细胞培养疫苗、新型佐剂疫苗和基因工程疫苗等不同的发展阶段。截至2022年12月31日，中国获批上市的人用狂犬病疫苗共有20种。其中，人用狂犬疫苗（Vero细胞）有13种、人用狂犬疫苗（地鼠肾细胞）有6种、人用狂犬疫苗（人二倍体细胞）有1种。
尽管目前的狂犬病疫苗取得了成功，但仍需改进。传统的人用狂犬病疫苗有两个主要的局限性：
需要多剂量才能在所有受体中实现高中和滴度
区域限电通知
这两个限制对狂犬病死亡率最高的发展中国家产生了非常重大的影响。除此之外，缺乏对非RABV溶血酶的覆盖率也是传统狂犬疫苗的局限性！
mRNA狂犬病疫苗作为目前有希望替代传统狂犬疫苗的类别，具有以下优势：
免疫原性更高
相比传统疫苗（四剂或五剂），获得免疫力所需的剂量更少（两剂或三剂），有更简单的给药方案；
更易生产
生产过程不涉及复杂的细胞培养过程；
更易提纯
原料带来的杂质更少；
稳定性更高
批次间质量的一致性更高；
安全性更高
通过降低将灭活病毒或外来细胞注入人体的有关风险，有望提供更高的安全性。
03
申基狂犬病mRNA疫苗整体解决方案
因狂犬病毒暴露后预防的普及，我国狂犬病发病率呈下降趋势，但随我国宠物数量的增长(预计从2019年的3亿只攀升至2024年的4.5亿只)，狂犬病毒暴露人次预计呈温和上升趋势，预测国内狂犬病疫苗市场规模将由2020年55亿元提升至2030年111亿元！
制备生产周期短、诱发有效抗体滴度时间短、效价高、细胞免疫应答好、持续时间长、注射频次低的mRNA狂犬疫苗具有很强的竞争力，前景可期！
Materials and Services to Enable mRNA Vaccines and Therapeutics，申基生物从序列设计优化到CMC工艺，从质量控制到药效评价，可为狂犬病mRNA疫苗研发提供整体解决方案！
3.1# mRNA序列设计与优化平台
基于丰富的序列设计与优化经验，申基生物可对RV mRNA疫苗进行靶点抗原设计，亦可对mRNA的序列进行优化（包括但不限于CDS、CAP、UTR、polyA等mRNA元件的优化）。
作为mRNA核心原料供应商，申基生物不仅拥有EasyCAP帽类似物系列一站式解决方案（传统帽类似物以及自主知识产权的新型帽类似物），而且有150+修饰核苷酸库。基于丰富的mRNA原料产品库，在深度优化阶段为筛选免疫原性合适、稳定性好、表达能力更强的mRNA序列提供更多解决方案。
3.2# CMC工艺平台
申基生物可提供mRNA体外合成所需要的帽类似物、修饰性核苷酸、核苷酸等mRNA疫苗核心原料，原料产品严格执行GMP质量管理体系，拥有ISO9001体系认证，且多款原料产品完成FDA DMF备案。
申基优势
3款新型帽类似物专利获批，打破帽类似物专利壁垒，且10余项其他新型帽类似物专利申报中；
产能充足，具备月供50亿剂mRNA疫苗原料生产能力；
一站式解决方案，可提供mRNA制备、包封以及工艺开发等服务；
申基原料产品与个性化服务获得国内外客户一致认可！
3.3# 质量控制平台
mRNA原液和制剂的质量取决于其设计、开发和在开发与制造过程中所用的质量标准决定的！起始物料的质量控制检测、mRNA原液以及制剂表征检测等，是监测mRNA关键质量属性和其他产品属性的必要途径，以保证其安全性和有效性！申基生物可提供mRNA/LNP分析表征与质量控制一揽子方案，为您的mRNA质量保驾护航!
申基生物mRNA狂犬疫苗表征检测：加帽率可达99.7%，纯度可达93.0%，包封率可达95.95%！
申基生物mRNA/LNP检测服务
3.4# 药效评价平台
在狂犬病mRNA疫苗的体外验证、体内免疫活性评价和安全性评价的过程中，申基生物凭借自身搭建的疫苗验证与评价平台，包括但不限于：Western Blot验证、IFA验证、结合抗体检测、中和抗体检测、Elisapot检测、流式细胞术检测、攻毒保护试验等，可进一步评价RV mRNA疫苗的有效性和安全性！同时，申基生物也搭建了多种传染病mRNA疫苗和肿瘤mRNA疫苗的药效与安全评价平台。利用这些平台，申基可以为您的mRNA疫苗药效与安全性评价提供更多的解决方案。
图2 申基生物药效评价平台
04
结 语
人用疫苗以安全为首，目前人用狂犬病疫苗均为灭活疫苗，而研发出安全性好、成本低、高效且长效的狂犬病疫苗是人用狂犬病疫苗的发展方向，mRNA疫苗作为目前有希望替代传统狂犬疫苗的类别，前景可期！申基生物，立足mRNA原料赛道，用“芯”讲好mRNA故事，其强劲的化学/生物学交叉学科背景团队，搭建了原料研发平台、CMC工艺平台、质量控制平台以及疫苗研发平台等，积跬步以至千里，致广大而尽精微，申基愿用自己的力量，为狂犬病mRNA疫苗“出道”贡献整体解决方案，真正避免狂犬病这颗“隐形炸弹”，减轻全球尤其是发展中国家的经济负担！
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