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导读：近年上市的新机理产品很多是“老药”，但业界实际的热情和投入并不如想象..
从基础研究到产品落地的一系列新进展，正在促成CNS这一蓝海领域得到越来越多的关注，如果复盘这些进展，有一支力量不容忽视，它恰代表了CNS药物开发的一重特点以及一种重要的思路。
今年4月，强生开发的Spravato在中国获批治疗伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症；8月，渤健/Sage开发的治疗成人产后抑郁（PPD）的口服新药Zuranolone获FDA批准上市，此前他们已推动治疗PPD的注射产品Zulresso上市；9月底，治疗精神分裂症的KarXT也向FDA递交了上市申请。
这些产品有一个共同点，它们并非完全从靶点出发，而是从已有的活性成分或化合物基础上进行进一步的开发。这在近几年上市和进入临床晚期的CNS产品中并不罕见。严谨来说，并不能将这类产品统称为“老药”，其中有些是已经上市治疗其他疾病的药物，有些是仍在开发中的已知化合物。但它们的开发模式非常相似。后文中我们统称这类非靶点切入的开发为“老药”模式。
“老药”模式是初始的吸引点，但在与领域专家的交流中我们发现这并不是最核心的问题。对于CNS药物开发的挑战或许知晓几分，一旦深入又显得理解有限。面对复杂、精密又脆弱的大脑，无论精神疾病还是神经疾病，均是关乎衰老、情感和思维的另一种隐喻。向大脑的每一次探索，疾病的对抗也必然是持久的战争。其他领域药物的开发经验与逻辑并不完全适用于CNS药物开发，也不能用同一套创新的标准去评价，而药物开发最终并不是比拼谁的靶点更新颖而是谁最能解决问题。我们以“老药”模式作为索引，尝试在新的维度下，讨论CNS药物开发的复杂性、系统性，面对的质疑以及不同挑战。
图片来源：同写意
来自普百思整理部分已上市或进入临床后期的“老药”产品
“老药”模式创新不足？
谈到“老药”，或许多多少少存在这样一种刻板印象，认为这类开发创新力度不高。实际上，并不是产品拿来就可以进行新适应症开发，在真正成为可用药物的过程中，这些已知化合物要经历很多的改造。
在这一模式中，较早引发关注的是Spravato（盐酸艾司氯胺酮）。氯胺酮是一款被用作麻醉剂的老药，也是一种被滥用的毒品“K粉”。强生开发的Spravato是氯胺酮的单一（S）-异构体，主要作用机制包括拮抗NMDA，设计成鼻喷剂型。Spravato于2019年在美国上市，今年4月获批进入中国。Spravato是三十年来第一款用于抑郁症治疗的新机理药物，它的上市同时让迷幻剂改良研发成为一大热门。
在迷幻剂开发的大类中，除了氯胺酮，裸盖菇素、麦角酸二乙胺（LSD）、MDMA也是热点。针对重度抑郁（MDD）的裸盖菇素类产品COMP360已经在2022年公布积极的II期临床数据。MDMA辅助治疗创伤后应激障碍（PTSD）也获得积极的Ⅲ期临床结果，并将于今年申请上市。这项研究还入选2021年《科学》网站公布的年度十大科学突破。也有用LSD治疗焦虑症的研究。实际上，因为较易观察到人体对这些活性物质的反应，从而发现哪些化合物可能有用，在精神疾病领域应用这类已知化合物并且开发成功的案例更多。（精神疾病药物开发近年来有较多突破，此次访谈的两家企业均从这一方向入手，进度最快的均为抑郁症药物。）
对情绪有调节作用的靶点和分子一直是业界关注的焦点，在它们的成药路上，不仅对活性有要求，也需要对剂量、剂型、药物相互作用等方方面面进行综合的考量。尤其迷幻剂类产品的开发，解决成瘾和依赖问题与作用疗效同等重要。
而改良活性分子仅仅是手段之一，联用也是非常常见的开发模式，2022年获批治疗MDD的Auvelity（右美沙芬-安非他酮复方）是个中典型。
AxsomeTherapeutics开发Auvelity时，很可能受到大冢制药Nuedexta（右美沙芬-奎尼丁复方，2010年被FDA批准治疗假性延髓情绪）的启发。Spravato的成功，让业界更加关注靶向NMDA的产品。右美沙芬是罗氏研发的中枢镇咳药，靶向NMDA，且在临床上看到抗抑郁的潜力，但右美沙芬易快速降解，血药浓度不够，大冢开发中联用奎尼丁就是抑制它的代谢。Auvelity也是同样的开发思路，创新体现在联用的选择上，奎尼丁是代谢抑制剂并没有其他药效，Axsome选择联用抗抑郁老药安非他酮，安非他酮通过竞争性抑制细胞色素P4502D6（CYP2D6）降低右美沙芬的代谢，自身也有不同机理的抗抑郁作用。
普百思生物创始人包杨欢告诉同写意，CNS疾病往往是多机制多靶点，多种分子通路和生理体系交叉关联，新药开发如果只靶向单一靶点不一定能起效，而用单一药物同时针对多机制多靶点可能更可行。Auvelity正是证明这种思路的一个成功案例，联用选择上较有讲究，安非他酮是最早被GSK开发出来的抗抑郁老药，和右美沙芬联用，实现了同时靶向多机制多靶点。
治疗精神分裂的KarXT也是一款联用产品（呫诺美林+曲司氯铵），它是通过联用改善毒性问题。据了解，呫诺美林90年代合成，可刺激毒蕈碱M1/M4受体，原本针对阿尔茨海默症，因疗效不佳且有较强的肠胃副作用并没有获批，后在临床中发现它能够减轻精神病症状和认知障碍，但较强的外周毒性一直妨碍呫诺美林成药。KarXT设计中，联用的曲司氯铵是只能作用于外周的毒蕈碱受体拮抗剂。激动剂和拮抗剂的组合，保证在中枢神经系统中的作用，同时抑制外周组织毒蕈碱受体过度激活带来的毒副反应。KarXT也得到中国企业关注，2021年，再鼎与KarunaTherapeutics达成总额近1.9亿美元的合作，获得KarXT大中华区权益。
从这些例子可以看出，“老药”模式下，创新更多体现在推动成药，涉及分子改构、药理学、剂型等诸多工作。
值得关注的是，这几款有代表性的产品，很多是从一些小的适应症或者此前亟待解决的问题入手。如Zuranolone先推动PPD上市，再向大适应症拓展。Spravato获批的MDD是大适应症，上市前曾有过一些争议，因为开展的5个3期临床试验中，3个成功，2个失败，但作为新机理产品还是获得FDA专家委员会14:2的支持。而Spravato最亮眼的一点是解决此前药物起效慢的问题，相较其他药物4~6周起效，Spravato用药4小时后就能看到缓解。
靶点的不确定性
一款新机理的产品上市，通常会带动相应靶点的药物开发。CNS领域药物开发其实也有类似的逻辑，情况却又更为复杂。
以NMDA靶点为例，Spravato是该机理首个上市的产品，针对该靶点的在研产品不少，失败的案例也不少。Aptinyx的三款NMDA受体调节剂NYX-2925、NYX783、NYX458，要么临床失败，效果不如安慰剂；要么主动暂停。Relmada开发的NMDA受体拮抗剂REL-1017针对MDD的Ⅲ期临床也跌宕起伏。这些产品失败的原因是多样的，不一定与靶点相关，也并不能说明NMDA靶点本身的成药性。但对靶点和机理的认知不足是业界不得不面对的现实。
在索元生物创始人、董事长、总经理罗文看来，Spravato上市后，在靶点层面给了业界一些线索，不过业界的第一反应不仅仅是靶点角度思考，更多药企关注的还是迷幻剂类的改进开发。
且此次受访的两位专家都在传达同样的观点，CNS领域很多疾病致病不是单一靶点在发挥作用，而是错综复杂的环路，一些研究中发现很多与疾病相关的位点，但不一定有强关联，很难确认单一的药物研发靶点。药物的作用也更像齿轮的匹配，而不是钥匙与钥匙孔的对应，目前很多成功的药物都被认为是多靶点在发挥作用。
今年9月，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心陈椰林团队在NatureNeuroscience期刊发表了一篇文章，提出Spravato抗抑郁的直接作用靶点是GluN2A，不同于之前研究更多的GluN2B之说。10月，浙江大学胡海岚团队也在Nature上发文揭示氯胺酮快速抗抑郁机制。Spravato上市已有四年，具体的作用机理层面还在产生新的研究和不同的猜想。
与Spravato类似，已上市“非靶点”出发的新药，开发历程大多是临床疗效与一定的理论基础两方面同时发力。具体的作用机理也在持续研究中，不同理论有可能推翻其他，也可能自身被证伪，多少存在不确定性。与其他药物开发领域相比，为后续研发者提供的参考价值也有所差异。机制的复杂，一直是CNS药物开发的一大挑战，对“老药”或机制出发俱是如此。
专利掣肘与破局
ResearchandMarkets在2021年进行了一项市场分析，预测Auvelity在2029年的销售额可能高达13亿美元；CantorFitzgerald分析师CharlesDuncan在一份报告中预测Auvelity的年销售额峰值有望达到22亿美元，最终会占据重症抑郁症5%的市场份额。Auvelity在2023年上半年销售额已达4330万美元。显然它是被业界看好有成为重磅药物潜力的产品。
一个预备的重磅新药是否会让业界更关注“老药”联用？答案可能是否定的。
尽管近年来有不少这类“老药”产品上市，关注有所增长，但业界实际的热情和投入并不那么高，热度更集中在迷幻剂类的改良开发。在一项阿尔茨海默症药物开发的荟萃分析中，针对58个已被FDA批准的化合物在开展的53个临床，发现这些化合物的再开发临床大多由一些学术机构、研究型临床中心推动开展，后续并没有得到来自产业界的支持。国内也存在类似的问题，据了解，国内的抑郁症研究中大概有1/3的文章在评估各类老药、天然产物、中药抗抑郁的效果，评估完也没有了下文。
而业界最大的担忧可能在于专利保护。包杨欢表示，两个“老药”药物分子本身的专利无法得到保护，联用是组合的专利保护，药物的联用又比较复杂，所以业界可能兴趣度不高。这也是“老药”模式遇到的比较大的挑战。
普百思的策略实际上是开发已初步验证人体疗效的CNS疾病靶点和分子，很符合我们定义的“老药”开发模式，专利策略也是他们立项考量的重中之重。包杨欢认为，专利有两方面，一方面是不侵权（FreedomtoOperate，简称FTO），一方面是自我保护。业界部分开发者可能担心产品更容易被侵权仿制。应对仿制问题可以从两个方面着手，一是在专利保护上有综合的设计，包括新适应症、盐型晶型剂型剂量的最优组合、临床试验中生物标志物的应用等精准亚群策略，增加仿制的难度；另一方面是产品的迭代优化，当一代产品出现仿制药时，二代药物已经推动上市，相较仿制具有一定优势。从公司策略层面，普百思选择控制研发成本基础上，在临床疗效POC后与大公司合作获得更好的市场渠道，迅速推动产品的上市销售，通过满足患者和市场的需求来证明产品的价值。
有多年投资工作经验的包杨欢其实是用一种量化的思维选定开发策略。“一个药物的价值测算，包括峰值销售预测、多久被仿制、出现仿制后销售最终下跌情况，折现后就是药物上市后的价值，其中已经把专利保护问题考虑进去。再考虑开发需要多长时间、多大的投入、每个里程碑成功的概率，在这个量化的指标上判断最终的收益。”
另外，我们留意到，自我迭代不失为一种策略，Sage和渤健最早开发上市、治疗PPD的是Zulresso，该药需连续静脉输注60小时以上，应用受限，两家公司又开发了口服产品Zuranolone，今年已上市。
不能早早论成败
在获批治疗PPD同时，Zuranolone另一适应症MDD的上市申请被FDA拒绝。业界中出现了看衰的声音，认为Zuranolone在MDD适应症上不会成功。
Zuranolone是新一代GABA-A受体正向别构调节剂，在四氢孕酮的基础上改良，开发的适应症包括PPD和MDD。Zuranolone针对MDD主要开展了3个Ⅲ期临床，其中临床研究MOUNTAIN失败，主要临床终点汉密尔顿抑郁量表评估后，Zuranolone相较安慰剂只有1.3的提高，一般在抑郁症中差别要达到1.5才被认为有临床意义。WATERFALL研究达到主要临床终点，但和安慰剂比仅提高1.7。除了有临床研究的失败，FDA还有对于安全性的考量，在MDD的临床研究中出现自杀意念和行为，在PPD临床中则没有。
临床的失败其实并不意味着适应症的失败，一项临床的失败可能与临床试验设计、入组患者群体相关，通过这些细节的改动，将临床失败药物重新推动上市，在各个领域的新药开发中都不乏这样的例子。在Zuranolone用于MDD的故事中，Sage公司还在与FDA持续交流。即使最后证明药物并不适用于某个适应症，也不代表药物的失败，可能有其他适应症拓展的潜力。
事实上，CNS药物开发失败率高是公认的难题，这可能是业界对在研产品临床进展反应更为敏感的一个原因。但从开发者角度看来，很多问题并不能轻易下定论，或早早论成败。
用于治疗AD的β-淀粉样蛋白类药物开发，从开始一股脑地投入布局，一系列开发失利、大药企撤退，到渤健aducanumab获批上市的一番争议，再到今年7月，渤健与卫材合作开发的lecanemab被FDA完全批准，可以说是这个领域波折起伏，难论成败的最好注脚。
罗文表示，同一靶点有很多药物失败时，可能产生对靶点是否可行的质疑，但靶点其实很复杂，开发的失败有可能是药物的问题，不一定是靶点的问题，就算是更为确认的靶点，也会因为药物不好，面临失败的可能。β-淀粉样蛋白产品开发故事中，因为渤健的坚持，现在终于看到一些积极的结果。
CNS药物开发，呈现的是多样的策略与路径，“老药”模式只是其中之一，相较新机理新靶点的开发模式，在开发难度、开发时长上有一些优势，也面对领域中共同的挑战，比如动物模型的借鉴意义不足、安慰剂效应等。不可否认，这一开发模式已经带来不少突破，推动了一些有价值、有重磅潜力的产品进入应用，这可能是对业界误解最直面的回应。我们也发现，在CNS有所突破的路上，很多新的技术和思路应用其中，被企业纳入开发策略重要一环。这也是将在下篇中重点讨论的话题。
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