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导读：让监管走在风险前
12月1日，欧洲药品监督管理局（EMA）风险评估委员会表示，需要进一步了解可能与GLP-1受体激动剂有关的自杀和自残念头的潜在风险，要求GLP-1药物生产商对相关药物多个方面的问题作出澄清。
据EMA称，其药物警戒风险评估委员会（PRAC）目前已评估了所有来自临床试验、上市后监测和已发表文献的所有可用证据，这些证据涉及GLP-1受体激动剂有关的自杀念头和自残念头的报告病例。EMA表示，目前暂不能作出自杀意念和GLP-1之间具有因果关系的结论。
其实，对GLP-1受体激动剂的审查最早于今年7月展开，最初的审查重点是诺和诺德的相关产品，包括司美格鲁肽和利拉鲁肽等，随后扩大到包括所有上市的GLP-1受体激动剂。
阿斯利康、礼来和赛诺菲
也在审查名单之中
今年7月初，冰岛药品管理局报告了3例用药者有自杀自残想法案例，两起涉及Saxenda以及一起涉及Ozempic。对此，EMA对150份有相关自杀自残的案例展开了调查，包括司美格鲁肽（Ozempic、Rybelsus和Wegovy）和同属GLP-1类减肥药的利拉鲁肽（Saxenda、Victoza和Xgovy）用药者，评估药物与自杀意愿的相关性。
与此同时，据报道，自2010年以来，美国FDA已收到265份有关服用GLP-1受体激动剂的患者出现自杀念头或行为的报告，其中包括36例自杀或疑似自杀死亡病例报告，目前FDA正在评估这些报告，以决定是否需要采取相关行动。
减肥药致自杀并非骇人听闻。2008年赛诺菲推出的Acomplia就因自杀风险被欧洲撤出市场，也未在美国获批。
诺和诺德发言人对外表示，患者安全是诺和诺德的首要任务，将继续配合监管机构调查，对相关问题作出澄清。
随着审查的展开，GLP-1药物审查名单已经扩大到其他已上市的GLP-1受体激动剂。据EMA最新发布的公告消息，除首当其冲的诺和诺德外，阿斯利康、礼来和赛诺菲也将面临PRAC的调查。
值得注意的是，自杀自残并不是落在GLP-1药物头上的第一朵“疑云”，在此之前，GLP-1就已陷入另一场风波。
自杀自残之前
还有“致癌疑云”
今年5月，据外媒报道，GLP-1类药物出现甲状腺癌的安全性信号，随后EMA要求礼来、诺和诺德、阿斯利康、赛诺菲等研发GLP-1类药物的企业在7月26日之前提供GLP-1类药物补充信息。
EMA对GLP-1药物致癌风险的担忧源于2023年1月欧洲药品管理局安全委员会的一次会议，该会议引用了2022年的一项研究，研究结果表明在2型糖尿病患者中使用这些药物可能会增加患甲状腺癌的风险。
自4月以来，EMA一直在密切监测GLP-1药物的使用情况，严格审查所有可用数据，包括非临床、临床和上市后信息，以评估甲状腺癌风险的任何潜在增加。
此次PRAC的全面审查就涵盖诺和诺德的司美格鲁肽和利拉鲁肽、礼来的度拉糖肽和阿斯利康的艾塞那肽等。
EMA和FDA均对Wegovy给予了黑框警告，警示患者注意甲状腺肿瘤的风险，在服用Wegovy和类似药物的啮齿类动物身上发现了甲状腺肿瘤。然而，尚不清楚该药物是否会导致人体出现肿瘤或甲状腺髓样癌。诺和诺德方则表示，Wegovy与甲状腺癌症之间的因果关系尚不成立。
自7月以来，在司美格鲁肽等一众GLP-1药物头上飘了许久的致癌阴云一直挥之不去。但好在经过数月审查，最后疑云消散。
EMA于10月27日宣布，PRAC没有发现任何确凿证据表明诺和诺德的司美格鲁肽和其他GLP-1药物与甲状腺癌存在因果关系。
图片来源：EMA官网
无独有偶，就在EMA宣布加大对GLP-1药物调查力度的前几日，CAR-T疗法也收到了来自FDA的一张“传票”。
CAR-T也难逃致癌风波
11月28日，美国FDA发布公告称，正在调查接受CAR-T治疗的患者是否出现T细胞淋巴瘤（包括携带工程化T细胞的癌细胞）。
FDA表示，“虽然CAR-T药物获批用途的整体获益继续超出其潜在风险，但FDA正在调查已确定的T细胞恶性肿瘤风险及所导致的严重后果，包括住院和死亡，并正在评估采取监管行动的必要性。”
调查事件的起因，是FDA收到的来自临床试验和上市后不良事件（AE）数据源中，接受BCMA、CD19靶向自体CAR-T疗法治疗的患者出现T细胞恶性肿瘤的报告，其中部分严重患者已经住院或死亡。
根据FDAFAERSdatabase目前的披露，此次FDA调查的产品名单包括6款产品：百时美施贵宝研发的分别用于治疗多发性骨髓瘤和大B细胞淋巴瘤的Abecma和Breyanzi、诺华研发的用于治疗成人和儿童淋巴瘤Kymariah、吉利德旗下用于治疗白血病和淋巴瘤的Yescarta和Tecartus和强生/传奇生物联合研发用于治疗多发性骨髓瘤的Carvykti。
6款产品共报告了12例T细胞淋巴瘤病例。
图片来源：FIERCEPharma
值得注意的是，所有含有整合载体（慢病毒或逆转录病毒载体）的基因疗法产品，包括CAR-T疗法，都被美国处方信息（USPIs）标记为发展二次恶性肿瘤的潜在风险。
受此消息影响，多家CAR-T疗法相关公司股价波动。开发自体CAR-T疗法的AutolusTherapeutics以4.78美元开盘后，跌至3.05美元，收盘回升至4.55美元；CAR-NK疗法开发公司Nkarta全天波动，但仅下跌了约1%；吉利德旗下Arcellx以52.95美元开盘，跌至48.37美元，后回升至51.1美元收盘。
而涉及到的拥有靶向BCMA或CD19自体CAR-T疗法的公司，如与强生合作开发Carvykti的传奇生物以61.69美元开盘后最低跌至57.38美元的低点，BMS也从49.99美元跌至48.92美元，吉利德从74.92美元小幅跌至74.51美元。
CAR-T疗法致癌被查消息爆出对药企的影响除了体现在股价波动上之外，还有内部人员管理方面。
吉利德旗下CAR-T细胞疗法龙头企业KitePharma，在FDA审查消息放出次日便作出了裁员通知，宣布将裁员400人。
KitePharma手握最早获批上市的CAR-T疗法Yescarta和Tecartus，这两款细胞药物2023年第三季度销售额总计近5亿美元，均在此次FDA调查的产品名单之中。
结语
CAR-T细胞疗法和GLP-1受体激动剂都是当下热门的治疗疗法和药物，但相继卷入安全性监管风暴之中，为药企创新技术打了一剂镇定剂。用药安全无小事，致癌不等同于副作用，任何对患者产生不良反应的事件都不能忽视。在这个过程中，监管机构就承担着不可或缺的作用。让监管跑在风险前，才是对用药安全性最好的回应。
参考资料：
1.https://endpts.com/ema-sends-more-questions-to-glp-1-makers-over-possible-risk-of-suicide-self-harm/
2.CAR-T再起重大风波;https://mp.weixin.qq.com/s/jWdlYPKG1LLVOUZ4pBptFg
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