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当下冬季来临，新冠病毒卷土而来，流感病毒肆虐，呼吸道合胞病毒（RSV）威逼。随着新冠疫苗以及针对老年人的RSV和肺炎球菌疫苗等加入年度呼吸道疾病预防疫苗的行列，呼吸道疾病疫苗逐渐成为了人们在寒冬的保护伞。
而对疫苗行业来说，联合疫苗并不是什么新鲜事。麻疹和风疹二联疫苗与破伤风、白喉和百日咳三联疫苗都是联合疫苗。
但呼吸道疾病联合疫苗领域目前还是一片空白，尚无相关产品问世。
多种呼吸道病毒围攻
亟需联合疫苗护体
长久以来，流感一直是一种致命的疾病。据美国疾病预防控制中心（CDC）报告称，在2022-2023年流感季节，因流感住院的人数为29万人，死亡人数为1.9万人，儿科住院率和死亡率达到了近年来新高。
相较于其他呼吸道病毒疫苗，目前市场上流感疫苗数量更多，选择更多，包括二价、三价和四价等多种类型。
而新冠病毒则是每个人都不陌生的“老朋友”了，近3年来对人类社会造成了既深刻又痛苦的影响。2020年至今已有多款新冠疫苗上市，包括灭活疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗等多种类型。
呼吸道合胞病毒（RSV）是一种具有高度传染性的病毒，由于感染后不能产生永久性免疫，因此会发生反复感染。RSV能导致所有年龄段人群的肺部和呼吸道感染，是世界范围内引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染最重要的病毒病原。据CDC数据报告，该病毒每年导致100-300名5岁以下儿童死亡，6000-10000名65岁以上成人死亡。
而RSV疫苗是呼吸道疾病疫苗阵容中最新的成员。今年才有两款疫苗获准用于预防60岁以上人群感染RSV，分别为来自GSK的Arexvy和辉瑞的Abrysvo，而其他公司的疫苗处于后期临床研究阶段。Abrysvo还适用于孕期，以保护出生至6个月大的婴儿。GlobalData分析师预测，未来7年内，全球RSV疫苗市场规模将达到90亿美元。
而单剂疫苗仅能预防一种病毒，而面对多种病毒群狼环伺，要想逐一拒之门外，需要多次接种，经济负担是一方面顾虑，但对于婴幼儿和老人年群体而言，则是一种沉重的身体负担。
因此，将多种呼吸道疾病疫苗的有效成分联合配制在一剂疫苗中，接种一次能预防多种疾病的联合疫苗就能很好地解决特殊群体的顾虑，市场也亟需此类具有多重保护功能的联合疫苗。
虽然，目前市场上没有可用的呼吸道疫苗联合疫苗，还处于临床研究阶段，但已有不少布局联合疫苗的企业传来了捷报。
呼吸道疾病联合疫苗要来了吗
莫德纳和BioNTech领衔研发
看到了市场对联合疫苗的需求，以及广阔的市场空间。全球已有不少企业率先入局研发。其中，疫苗界的新秀Moderna（莫德纳）和BioNTech便抢占了先机。
新冠疫情时代的聚光灯下，Moderna和BioNTech站在了舞台中心，聚焦了全球目光。2021年到2022年期间，凭借mRNA新冠疫苗Comirnaty和Spikevax，Moderna和BioNTech可谓出尽了风头，赚得盆满钵满，2021年分别斩获了224.4亿美元和184.7亿美元的营收。
疫情初期，两家新兴的mRNA疫苗研发企业尝到了甜头，但在后疫情时代，新冠疫苗的需求骤降，监管部门的绿灯逐渐关闭，Moderna和BioNTech各自的招财猫不再招财，完成原始资本积累后如何走出营收不可持续的困境？下一个业务增长点又在哪里？成为了Moderna和BioNTech当下需要思考的重中之重。
从疫苗起家的莫德纳，选择了继续深耕疫苗领域。在新冠疫苗的基础上，纵向加深，横向拓宽，开发了流感+COVID-19（mRNA-1083）、流感+COVID-19+RSV（mRNA-1230）以及流感+RSV（mRNA-1045）等3款呼吸道疾病联合疫苗，两款是二联疫苗，另一款为三联疫苗。
图片来源：莫德纳官网
其四价流感和COVID-19疫苗的I/II期数据已于10月初公布，与单剂疫苗相比，免疫原性强，安全性可接受。目前正在进入III期临床试验。
靠mRNA新冠疫苗一战成名的BioNTech在新冠大势已去的局势下，也并未放弃这一颗棋子。10月26日，BioNTech与辉瑞共同宣布可用于流感和COVID-19的联合疫苗在临床1/2期研究中取得了积极数据，试验数据显示，这种联合疫苗对甲型流感毒株、乙型流感毒株和SARS-CoV-2毒株表现出了强效的免疫反应。
目前，该联合疫苗已开始关键III期临床试验。III期研究中，这个包含了甲型流感和乙型流感以及SARS-CoV-2抗原的mRNA疫苗，将与辉瑞和BioNTech的OmicronBA.4/BA.5二价COVID-19疫苗和一种已上市的流感疫苗等两种单剂疫苗进行对比，该研究已招募了多达990名受试者。
据辉瑞和BioNTech表示，与已批准的疫苗一样，该疫苗刺激了针对病毒的“强大”抗体和T细胞反应，其安全性与已经上市的新冠疫苗Comirnaty类似。具体而言，几何平均滴度（GMT）比率的点估计值与已批准的适用于甲型流感和乙型流感以及SARS-CoV-2毒株的疫苗的标准一致，并且至少不亚于已上市的四价流感疫苗。
图片来源：BioNTech官网
美国生物科技上市公司Novavax研发的2款的COVID-19疫苗也已上市，其季节性流感疫苗也已进入III期临床试验。流感+COVID-19联合疫苗目前也处于临床2期阶段。这几款疫苗都采用的是Matrix-M™佐剂技术。
图片来源：Novavax官网
此外，在RSV疫苗方面，Novavax已有一种候选疫苗正在研发中。
在莫德纳和BioNTech以及Novavax等企业寻求将其已获批准或接近批准的流感、COVID-19、RSV等疫苗通过排列组合方式合二为一时，小型Biotech如Icosavax则是推出了RSV和人类偏肺病毒(hMPV)的复合候选疫苗，后者是RSV的表亲。该候选疫苗已进入2期临床阶段，并获得了美国食品及药物管理局（FDA）的“快速通道”认证。
另辟蹊径的Icosavax在选择了非常规组合疫苗之外，还在布局研发一种高技术含量的长效疫苗，Icosavax的展望是增加疫苗的保护期，延长接间隔时间，从而无需每年接种。
联合疫苗竞速赛谁能率先撞线
一方面，新冠疫情后时代，疫苗商业模式已从政府资助的疫苗接种计划转变为传统的商业模式，因此联合疫苗设计是补救COVID-19疫苗全球销量暴跌的一种有效途径。
另一方面，COVID-19与其他呼吸道疾病类似，具有季节性特征，在秋冬季达到感染高峰。在此期间，混合感染以及连续的呼吸道感染可能会进一步增加患严重疾病的风险，联合疫苗有可能成为主流的预防呼吸道疾病的常规疫苗，特别是对于患有严重疾病的高风险人群。因此，季节性属性加上市场空白，呼吸道疾病联合疫苗未来有望成为疫苗细分蓝海领域。
莫德纳和BioNTech/辉瑞研发的两款流感+COVID-19二联疫苗已进入临床三期，此前的免疫反应数据均较为良好。而有望将三种顽疾一网打尽的流感+COVID-19+RSV三联疫苗目前也在推进2期临床。
在这张呼吸道疾病联合疫苗竞速赛中，谁能率先撞线，值得期待。
参考资料：
1.莫德纳官网
2.BioNTech官网
3.Novavax官网
4.https://www.biospace.com/article/combination-vaccines-are-coming-for-respiratory-diseases/
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