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导读：国内那些“附条件上市”药物后续将如何监管？
从1992年起，FDA开始寻求采用各种特殊指定来简化和鼓励药物的申请与审批。某些指定可以加快FDA新药申请(NDAs)和生物制剂许可申请(BLA)，有些指定甚至可能会缩短临床试验的时间。主要的三种指定未优先审查、加速批准和快速通道。
优先审查(PriorityReview)
FDA在接受申请者的NDA或BLA申请后，将指定“处方药使用者付费法案(PDUFA，PrescriptionDrugUserFeeAct)日期”。这是FDA做出决定的日期。如果遵循标准审查时间表，PDUFA日期通常被安排在NDA或BLA提交的10个月之后。对于某些“上市即火”的药物来说，这么长的等待时间可能意味着损失大量真金白银。但FDA的优先审查（priorityreview）可以将这一等待期缩短至六个月。这也是为什么有些制药公司肯花上亿美元购买一张”priorityreviewvoucher（优先审查券）“的原因，这可以帮助他们的药物提前上市四个月甚至更多。
并非所有NDA/BLA提交都有资格获得优先审查。要得到优先审查的认定通常需要：治疗严重病症、具有潜在优势、满足FDA的法规要求（包括临床试验设计、数据质量和生产质量等方面）、提供充分的数据和证据（安全性和有效性）。
2022年FDA药物评价与研究中心(CDER)批准的37种新药中，有21种(57%)获得了优先审评。
加速批准（AcceleratedApproval）
通常来说，药物批准依赖于临床试验终点（endpoints）的实现，才能算有据可依。例如总生存期(OS)或无进展生存期(PFS)来证明疗效。虽然这些临床试验终点通常是审批的圭臬，但往往需要较长的时间才能拿到结果。加速批准计划就是一种类似于“截弯取直”的抄近道手段，通过采用“替代终点”（surrogateendpoint，例如实验室值、影像学、体征和其它指标来“预测”临床获益）来解决这一延迟问题。
加速批准加快了疗法用于实践治疗的进行，尤其是那些令患者望眼欲穿的药物。但加速批准需要申者在药物上市之后进行“上市后研究”（postmarketstudy）来继续收集数据，确认替代结果。如果上市后研究未能确认药物的有效性，或者显示出安全性问题，FDA可以撤销批准。
尽管某些申请者有时会推迟或未完成所需的上市后研究（尤其是那些日进斗金的加速批准药物，在市场上多待一天就意味着大量的进项），但最近FDA在推动上市后研究方面显示出了趋于严格的倾向。在过去的几个月中，由于验证性研究结果不佳，之前获得加速批准的多种产品已从市场上撤出。
肿瘤产品经常获得加速批准。2022年CDER批准的37种新药中，有6种(16%)使用了加速批准途径。
快速通道（FastTrack）
FDA通常要求在申请者在他们审查开始之前提交NDA或BLA的所有部分。但快速通道计划允许申请者提供部分材料（制药公司可能会提交部分临床试验数据，而不需要等待完整数据集的准备）。这可以加快审批过程，FDA可以在评估部分数据的基础上作出初步决策，以实现FDA的快速审查。这种方法提高了NDA/BLA提交和审查的效率，简化了监管流程，并鼓励制造商和FDA之间的合作。
为了获得快速通道资格，药物需要治疗严重疾病并满足未满足的医疗需求。FDA对哪些产品符合该标准进行最佳判断，涵盖了广泛的疾病范围。治疗癌症、艾滋病、阿尔茨海默病和心力衰竭的药物是药物获得快速通道指定的几个疾病状态的例子。
从2022年CDER批准的新型新药来看，37个申请中有12个（32%）获得了快速通道称号。
快速通道、优先审查与加速批准之间的关联
FastTrack和PriorityReview是两种不同的审批程序，可以同时应用于同一药物。具体来说，一款药物可以获得FastTrack地位，这意味着它被认为用于治疗严重或没有满足医疗需求的疾病，并且FDA将提供更频繁的互动和协助，以加速审批过程。同时，FDA还可以决定对该药物授予PriorityReview，这将进一步缩短审批时间，通常将审查时间从标准的10个月缩短为6个月。
AcceleratedApproval是一种授予新药物临时批准的机制，通常用于治疗重大未满足医疗需求的疾病。药物获得AcceleratedApproval后，可以更快地进入市场，但需要在上市后继续进行后市场研究来证明其长期疗效和安全性。在某些情况下，一款药物可能获得FastTrack、PriorityReview和AcceleratedApproval的组合。这三种机制可以单独或组合使用，FDA根据药物的性质、疾病的严重程度和临床试验数据来决定是否应用这些机制。
FDA撤销加速批准的麻烦
在对于那些上市后研究证明无效的药物，FDA会选择撤销“加速批准”，并责令开发商将药物退市，但这个过程有时并不是一帆风顺的，FDA经常要面对“请神容易送神难”的境地。
例如Oncopeptides的多发性骨髓瘤药物Pepaxto（Melphalanflufenamide），于2021年2月26日获得了FDA的加速批准。当初的临床试验发现，在97名多发性骨髓瘤患者中，近四分之一的患者在接受静脉注射治疗肿瘤缩小，而其他方法对这些患者都不起作用。尽管样本很小，FDA还是为Pepaxto开了绿灯，采用了加速批准的流程。
图片来源：Oncopeptides
在Pepaxto在美国获得批准仅五个月后，Oncopeptides就完成了更大规模的试验。在Oncopeptides随后提交的III期试验在OCEAN-3试验中，Pepaxto的死亡率为47.6%，而接受百时美施贵宝的Pomalyst（泊利度胺）的对照组死亡率为43.4%。Pepaxto组的中位生存期为19.7个月，而Pomalyst组的中位生存期为25个月。FDA的外部肿瘤学顾问，以压倒性多数投票反对该药物的获益风险概况（也就是说，大多数人认为，该药的风险大于获益）。
于是在加速批准后仅仅八个月，FDA于2022年10月22日撤回了监管审批，而此时Oncopeptides甚至还没来得及在美国市场推出他们的产品。Pepaxto获得批准后，Oncopeptides的股价立即飙升至多年高点，但在对该药物的质疑出现后，他们的股价暴跌，市值蒸发了95%。
在2021年10月同意正式撤回Pepaxto后，Oncopeptides在进一步审查试验数据后认为，Pepaxto对一部分患者安全有效，随即于2022年初改变了主意。Oncopeptides的分析显然影响了欧洲监管机构，他们于2022年8月批准了Pepaxto对亚群患者的治疗，授权其在欧盟使用。
但在美国，FDA顾问小组于2022年9月做出了14:2的投票，认为Pepaxto益处并未超过风险。7月，在TheFoodandDrugOmnibusReformAct（食品和药品综合改革法案）的通过的基础上，FDA正式要求Oncopeptides在美国撤回其药品。今年8月，Oncopeptides对FDA的快速撤回提案提出了上诉。在上诉书中，Oncopeptpides猛烈抨击了FDA对试验结果的解释，声称FDA的分析“在科学上不正确”。
Oncopeptides对于FDA撤销加速批准决定的决定，反映出了FDA在处理“从快、从简”批准药物的过程中面临的尴尬境地。
在过去的三十年里，制药商已获得了超过300次加速批准，大部分用于癌症治疗。获得加速批准的药物，大多数后来都通过了上市后研究。
但在某些情况下，有些开发商却像足球比赛中为了拖延时间而选择的“卧草”行为那样：拖拖拉拉地对待上市后研究，甚至还出现了拒绝将其产品撤出市场的行为。
正如上文介绍，这些选择“以拖延换时间“的药物往往是那些价格昂贵，销售额可达数百万美元的产品，多在市场上待一天，就能日进斗金。验证性试验的延误并不罕见。彭博新闻社的一项调查发现，截至今年4月份，有19种加速批准的药物的后续研究仍被列为“延迟”状态。
一直以来，FDA还缺乏快速采取反应、采取行动的正式流程。批评人士称，监管机构在向制药商施压，要求对方及时开展后续研究，或迅速撤销无效药品的批准方面做得还不够。
遭到加速批准撤销的药物，大部分发生在肿瘤学领域
从2009年到2022年，加速批准计划批准了48种癌症药物（针对66种肿瘤相关适应症）。但由于上市后研究表明缺乏益处，15个适应症（23%）被撤回。一项研究发现，加速批准后的撤销需要耗时46个月。《JAMAOncology》上发表的一项研究发现，从2016年到2022年，超过四分之一的晚期胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和膀胱癌患者使用了加速批准药物，但后来证明这些药物对这些特定用途无效。
更有甚者，未经验证性试验的药物甚至可以在市场上停留数年甚至数十年。例如一种名为Sulfamylon的烧伤治疗药物已上市25年，然而其制造商Mylan（现属于ViatrisInc.）从未完成证明该药物有效所需的试验。它的制药商于2021年通知FDA进一步研究已不现实，这款药物才从市场中被撤下。
FDORA法案的出台
2022年食品和药品综合改革法案(FDORA，TheFoodandDrugOmnibusReformAct)是12月下旬通过的《综合拨款法案》的一部分，该法案赋予了FDA权力，要求申请者在获得加速批准之前就必须开始验证性试验，而不是在批准之后拖拖拉拉。
当药物获得加速批准时，III期试验应该已经开始招募受试者。这将缩短无效药物在市场游荡的46个月的时间。除此之外，FDORA还为FDA提供了启动更快程序撤回批准的可能。从理论上讲，FDORA法案赋予FDA更多权力来迫使制药商采取行动。如果没有恰当的法案确保FDA责令无效药物退市的法理支持，制药公司可能会更加恣意妄为。
大多数撤回都是自愿的，通常是在FDA的敦促下进行的。在过去两年被撤销的11种加速审批药物中，有10个撤回是制药商自愿的行为。但如果制药公司“不情不愿“，FDA的麻烦可能就会到来。
例如Makena是一种预防早产的药物，于2011年获得加速批准。直到八年后，它的一项大型研究才表明了Makena”实则无效“的身份。2020年，Makena转手到了CovisPharmaGroup旗下，后者竭尽全力维护Makena的上市地位。直到今年4月，FDA才费尽周章地召回了这款产品，而此时甚至Makena的仿制药都已上市（当然也被FDA一并撤销）。
FDORA为FDA提供了责令产品快速下架的路线图，但没有配制具体的时间表。FDA必须向制造商解释为何撤回该药物，并允许公众发表评论。如果FDA没有做出解释，或者没有允许公众评论，制药商可以要求公共咨询小组进行审议，制药商可以向FDA专员上诉该决定，就像Oncopeptides如今所做的那样。
FDORA对于制药行业和FDA的影响
FDORA的签署，其核心要义就是解决加速批准所带来的一系列相关问题。对于制药商来说，上市后研究的内容可能会变得繁重一些，对于汇报上市后研究结果的时间表也进行了修订，以往的“卧草”行为将不再被容忍。在加速批准过程中的透明度将增加，而且FDA在加速批准的过程中也有更多可以遵循的行为标准，减少以往“跟着感觉走”的不严谨行为。增加加速批准的标准化和可靠性。
尽管FDORA就加速批准提出了多项新要求，但法律文本相对较少，这给FDA将实施新要求留下了一些“模棱两可”的潜在麻烦。例如验证性研究（上市后研究），尽管法律赋予了FDA要求申请者在加速批准之前就开始验证性研究的权力，但却没有具体规定，在什么样的情况下FDA可以动用这样的权力。这似乎又成为了“具体问题具体分析”的套路。除此之外，该法案也没有明确规定，在何种情况下可以不要求验证性研究，以及谁对这种决定负责的说明。
法案中针对快速撤回过程中的各种审查和上诉的顺序也有些语焉不详。特别是在关于开发商在寻求公共咨询小组的听证之前，是否应该先尽力寻找证据，还是可以立即动议听证的问题上没有明确说明。
关于FDA应该如何利用法案提供给他们的权力的方面也存在问题。由于加速批准的宗旨在于在满足患有严重或危及生命的疾病的患者未满足的需求，FDA可能会在执法过程中“投鼠忌器”，怀疑到他们的监管行为是否会给这些患者群体产生不利影响，以及是否会遭受到来自患者权力保护组织的压力。
由于所有这些悬而未决的问题，也许需要数年时间才能感受到该法案的全部影响，那时才能对该法案的利弊，以及对加速批准授予与撤销的新流程有一个更全面准确的认识。
对中国药监的影响及建议
中国CDE也有一系列加速审批审批的渠道，FDA在撤回加速审批过程中的做法，对于中国的药物监管审批可能产生以下的启示：
审批标准的重视：着重确保审批过程中对产品安全性和有效性的充分评估，强调对数据质量和临床试验设计的要求。
透明度与沟通：提高透明度，加强与制药公司、医疗界和公众的沟通，以确保他们对审批过程和评估标准有清晰的了解。
追踪后市场监管：加强对已上市产品的后市场监管，确保在实际使用中也能继续监测产品的安全性和有效性。
灵活性与创新：鼓励药品和医疗器械的创新，但在审批过程中保持足够的谨慎，以避免潜在的安全风险。
监管机构应该在维护公众安全和保障创新的平衡上发挥重要作用。通过不断总结经验教训，提高审批过程的效率和准确性，可以更好地确保新药和医疗器械的安全性和有效性。
FDA在撤回加速批准的过程中遇到的阻力，以及他们在立法方面解决这些问题的方法，对中国同样可以产生以下几个方面的启迪：
灵活性与适应性的法规框架：制定法规时，要注重在确保产品安全的前提下，为监管机构提供灵活性，以便根据科学进展和实际情况进行调整。法规框架应该具有一定的适应性，以便及时响应新的挑战和信息。
评估法规实施的效果：定期评估法规的实施效果，包括监管机构是否能够在安全和有效性的前提下有效地推动创新。这有助于发现潜在的问题并及时进行调整。
参与利益相关方：在制定和修改法规时，应该广泛征求各利益相关方的意见，包括制药公司、医疗从业者、患者团体等。这有助于建立更加全面和可行的法规。
明确监管目标：法规应该明确监管的最终目标，即保障公众安全和健康。在保持这一目标的基础上，法规可以提供一些弹性，以便更好地应对技术和医学领域的不断变化。
教育与沟通：通过教育和有效的沟通，让公众了解监管决策的背后原因和目的，有助于建立信任关系。公众对监管机构的信任是维护监管措施的重要因素。
制定合理的法规框架需要平衡多方面的利益和考虑，确保在推动创新的同时保障公众安全。这需要中国的监管机构不断学习和改进，适应快速变化的医疗科技和制药行业的需求。
参考文献：
1、Dunleavy,K.FDAlookstopullapprovalforOncopeptides'troubledmultiplemyelomadrugPepaxto.FiercePharma.08.12.2022.
2、Stark,K.ItTakestheFDA46MonthstoWithdrawaFailedDrugwithAcceleratedApproval.PennLDI.29.03.2023.
3、Marco,K.FDORAChangestotheFDAAcceleratedApprovalProgram.Cooley.31.01.2023.
4、OncopeptidesprovidesupdateonPepaxtoUSmarketingauthorization.OncopeptidesPressRelease.12.07.2022.
5、Langreth,R.etal.FDATestsNewPowertoPullSomeFast-TrackedDrugsOffMarket.Bloomberg.03.10.2023.
6、Sutter,S.FDA’sPepaxtoDecider:PeterMarksToHandleOncopeptides’AppealOfAcceleratedApprovalWithdrawal.PinkSheet.25.08.2023.
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