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第一眼看去，格兰治堡（Grange Castle）也不过就是个最常见的工业园区，大片的绿地上，点缀着标准化的玻璃幕墙和钢结构厂房。距离爱尔兰首都都柏林十几公里的这片地界，因15世纪时伯明翰家族建造的一座古堡而得名，但几百年过去，古迹早已所剩无几。如今令这里名闻天下的，却是一座促成了全球医药行业最大并购案的工厂——格兰治堡生物技术基地（Grange Castle Biotech Campus）。
680亿美金背后的筹码
2009年1月26日，当辉瑞公司首席执行官杰夫-金德勒（Jeffrey Kindler）与惠氏公司的首席执行官伯纳德-波索特（Bernard Poussot）联手召开新闻发布会，宣布两家公司已达成并购协议时，几乎全世界的媒体都在发出疑问：不惜一掷680亿美元的巨资，辉瑞所为何来？
主流的声音是，鉴于辉瑞全球最畅销的明星药物立普妥（Liptor）即将于2011年专利到期，辉瑞必须像当年靠收购华纳-兰伯特（Warner Lambert）拿到立普妥、收购法玛西亚拿到西乐葆（Celebrex）一样，借助收购扩充自己的产品线，确保全球制药业老大的地位。
然而，这个答案并未能解释的问题是，在当时的市场上，也有许多其他传统大型制药公司也在待价而沽，他们手头也有自己的潜在明星药物生产线，为什么偏偏是惠氏？就算惠氏手头握有全球销售额最高的疫苗沛儿（Prevenar）和在全球处方药市场销售额排名第5的恩利（Enbrel），但这两者已经上市多年，专利也有马上过期之虞。更何况，在制药业中，早有所谓的“me-too”药物一说，也即当市场上出现某种畅销的创新专利药物后，其他竞争对手沿用其研发思路、作用机理和作用靶点，在化学结构上进行一定修饰后研制出的规避了专利侵权问题的药物。以辉瑞如今在全球的研发和生产实力，如果只是为了拿到某一两种药物的专利，在众多强强并购带来复杂整合难题的前车之鉴下，在向小公司或实验室收购新药专利蔚为风气之时，为何逆流而动，采取这种连窝端的“笨”办法？
《纽约时报》的记者娜塔莎-辛格（Natasha Singer）敏锐的看到了另外的答案：分子和平台。在她看来，惠氏对辉瑞最大的吸引力，便是在大分子生物技术药物领域的突出表现和未来的发展潜力。而10年前，负责惠氏全球药物业务的波索特冒着极大风险、斥资20亿美元在爱尔兰建成的格兰治堡工厂，作为全球最大的大分子生物技术药物生产基地之一，成了这次并购中惠氏最大的一个筹码。“借助对惠氏的收购，辉瑞一下子便从一个此前在生物制药领域甚少作为的公司，一跃成为生物制药和疫苗领域的世界第一……而要自己从头建造一个（像格兰治堡这样的生物制药基地），至少需要5年的时间，以及10亿美元以上的投入。”在《纽约时报》的文章中，辛格这样写道。在时间就是金钱的制药业，5年意味着什么？2008年，沛儿给惠氏带来的收入为27亿美元，恩利，38亿美元（注：恩利当年销售总额为64亿美元，但在北美，这款药物由安进（Amgen）和惠氏共同销售。）
小分子与大分子之战
要理解辛格的判断，先得了解，新一代的生物技术药物与传统的化学药物相比，究竟有哪些根本性的不同。
“传统的化学药物，由小的化学分子构成，通常以药片或胶囊的形式呈现，在制药业中，将它们称为小分子药物，”格兰治堡的技术专家布莱恩-菲茨帕特里克（Brian Fitzpatrick）博士对本刊介绍道。但是从20世纪80年代开始，借助DNA重组技术生产的大分子生物技术药物，开始崭露头角。“与传统的小分子化学药物不同，生物技术药物不是采用化学合成的方式制造出来的，而是以活细胞诱导出的复杂的大分子结构，它们的体积可能是小分子药物的100到1000倍。由于生物技术药物是针对疾病的致病机制设计出来的，因此可以治疗许多传统疗法束手无策或是疗效不佳的疾病，比如癌症、免疫系统疾病、血液疾病等。”
从上世纪90年代开始，生物技术药物领域不断爆出“重磅炸弹”，最著名的案例，便是美国安进（Amgen）公司1989年推出的促红细胞生成素（EPO）。由于可以显著改善癌症病人因接受化疗而导致的贫血问题，尽管价格昂贵，但仍被广泛推荐使用。仅这一药物，便为安进公司带来了超过100亿美元的利润。而根据医药行业咨询公司IMS的统计，2007年，全球共110种药物的年销售额超过10亿美元，就有29种为生物技术药物，而其中还包括16种年销售额超过40亿美元的“超级重磅炸弹”。“如果考虑到全球化学制药业已经有了超过100年的历史，人们正在使用的化学药物数以万计，而生物制药业从诞生到如今才不过25年时间，获得审批上市的生物技术药物也只有一二百种，不能不说这是一个惊人的数字，”辉瑞格兰治堡工厂负责人马特-考克兰（Matt Corcoran）对本刊记者说道。
不过，如果只是从赚钱机器的角度来考量，并不能完全解释像辉瑞这样旗下拥有众多印钞机式传统小分子药物的制药业巨头对格兰治堡的热情。尽管销售总额惊人，但生物技术药物的用户依然属于少数。以格兰治堡生产的辉瑞借助收购惠氏拿到手中的恩利为例，它所针对的类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的人群发病率仅为1%到2%，而且基本保持稳定。它的每年数十亿美元的销售额，很大程度上缘于昂贵的药品单价，而这基本上是目前生物技术药物的共同特点。事实上，在小分子化学药物领域，也存在大量潜在盈利价值不弱于大分子生物技术药物的候选新药。从1993年到2004年，美国FDA一共批准了351种小分子化学药物，82种生物技术药物，虽然从趋势上看，生物技术药物的比重呈逐年上升，但不可否认的是，化学药物仍然占有绝对优势。
促成抉择的另一个关键性因素，指向仿制。
仿制的技术门槛
根据美国Pew健康组织的调查，目前在美国这个全球第一大医药市场上销售的药物，80%的原料成分来自其他国家，而中国和印度是最大的两个原料药产地。另一项数据显示，2007年，全世界销售的药物中，68%来自中国和印度。为了满足美国人对廉价仿制药物的需求，中国2006年向美国出口了6.75亿美元的原料药和仿制药，而在监管制度没有美国那么严格、对价格更加敏感的新兴市场中，中国和印度的仿制药物近年来更是大行其道，这对于本已苦于专利药物到期、缺乏新盈利点的国际制药业巨头来说，不啻为雪上加霜。
在这一背景下，生物技术药物的高投入、高技术含量和复杂的生产工艺，反而成为它抵挡仿制威胁的坚实盾牌。
进入格兰治堡参观，不能化妆，不能戴首饰，不能穿高跟鞋，彻底洗手，然后在防护衣、护目镜、鞋套、帽子的全副武装之下，才得以进入生产线的外层工作间，隔着玻璃幕墙窥视。幕墙之内，是大大小小的不锈钢生物反应器，几乎完全由计算机控制。
传统化学药物的合成过程是可以预测的，它的结构相对简单，有明确定义，纯度和活性也有固定的标准，可以确定。菲茨帕特里克对本刊记者说，但这些标准到了蛋白质药物上就都不适用了。生物技术药物对环境的酸碱度、温度、氧气含量等数值变化非常敏感，而且由于生产过程中需要用到活体细胞或血液制品，便面临着潜在的被细菌、真菌、病毒和传染性海绵状脑病所污染的可能，要保证每一批次产品的安全有效和一致性，除了常规的生化、细菌、病毒等检测外，还需要通过分析工具来检测蛋白的活性、排列的序列、链接键是否正确等，共计200多项检测，牵涉了上百项专利。这些检测工作，大大提高了仿制生物技术药物的门槛。
蛋白质药物复杂的生产过程，又决定了实际上并不存在 真正精确无误的生物复制品。一个非常典型的例子，便是促红细胞生成素（EPO）。2009年5月，美国《药物科学杂志》上发表了一篇由安进公司完成的研究报告，通过对安进生产的EPO和12个亚洲生产的EPO仿制产品的蛋白质活性等因素进行比对，证明仿制药的质量参差不齐，不宜进入美国市场。事实上，上市20多年来，尽管安进的EPO在众多竞争对手的挤压下已不 复昔日的辉煌，但它依然占据了相当大的市场份额。而问世已有10年历史的恩利，虽然直到今年才拿到在中国的上市许可，并且面临着国内仿制药的竞争，但在中欧风湿论坛上，与会专家却对这款药物在中国的未来前景非常看好。这正揭示了生物技术药物迥异于传统化学药物的另一个特点：对于仿制药的压力，不那么敏感，可以使拥有先进和成熟技术的生产者在相当长的一c 段时间里独享市场以及高额利润。正是因为在传统化学制药中最常见的后发优势，到了生物制药领域反而会变成后发劣势，而前期技术投入的侧重又会显著影响未来的竞争力，才使得格兰治堡和惠氏在力保全球制药业霸主地位的辉瑞眼中变得格外具有吸引力。
（编辑 魏雅荣）
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